מחקרים

בדיקת נוירופרמג'ן היא הבדיקה היחידה בישראל שיעילותה הוכחה קלינית במחקר אקראי וכפול סמיות:

תיקוף של בדיקות גנטיות, מולקולריות ופרמקוגנטיות צריך להיעשות בדרכים מספר: ולידציה אנליטית (היכולת של הטכנולוגיה לזהות שינויים גנטיים או מולקולריים), ולידציה קלינית (הוכחת הקשר בין שינוי גנטי לתוצאה קלינית) ותועלת קלינית (הוכחה שלשימוש בבדיקה יש תועלת משמעותית מעבר לטיפול המקובל). המשמעות היא שהדגמת קשרים בין שונויות גנטיות ובין תוצאות קליניות אינה מספיקה על מנת לתמוך בשימוש בכלי פרמקוגנטי. כדי לעשות זאת יש להדגים, במחקר מבוקר ואקראי (RCT), כי השימוש בכלי, הכולל את האנליזה של השונויות הגנטיות, האלגוריתם המתרגם אותן להמלצות קליניות וההמלצות הקליניות עצמן, תורם לשיפור משמעותי בבריאות המטופלים בהשוואה לטיפול הממוצע המקובל. בהתאם, נייר העמדה של איגוד הפסיכיאטריה הישראלי, בנושא של שימוש בערכות פרמקוגנטיות להתאמת טיפול תרופתי, מדגיש כי יש להעדיף ערכות פרמקוגנטיות שיעילותן הוכחה במחקרים מבוקרים.

התועלת הקלינית בשימוש בהמלצות נוירופרמג'ן, להתאמת טיפול תרופתי בפסיכיאטריה הודגמה במספר מחקרים ביניהם שני מחקרים מבוקרים ואקראיים (RCTRandomized Control Trial)

Perez, V., et al., Efficacy of prospective pharmacogenetic testing in the treatment of major depressive disorder: results of a randomized, double-blind clinical trial. BMC Psychiatry, 2017. 17(1): p. 250. link

תכנון המחקר: מחקר קליני פרוספקטיבי, כפול סמיות, עם הקצאה אקראית בחולים עם הפרעת דיכאון מאג'ורית (MDD). כל המטופלים, שגוייסו מ- 18 בתי חולים ציבוריים, עברו סיווג גנוטיפי באמצעות בדיקת נוירופרמג'ן והוקצו באופן אקראי לאחת משתי קבוצות:

  1. קבוצת המחקר (קבוצה עם טיפול המונחה על ידי תוצאות הבדיקה והמלצותיה)
  2. קבוצת ביקורת (טיפול כרגיל, treatment as usual)

תקופת המעקב הייתה 12 שבועות עם ביקורים פנים מול פנים בתחילת המחקר, בשבוע ה-6 ובשבוע ה-12, וכן ראיונות טלפוניים (בשבועות 4, 8 ו-12).

תוצא ראשי (primary end point): המשתנה התלוי הראשי היה מספר המטופלים המגיבים לטיפול. תגובה לטיפול הוגדרה כאנשים שציינו כי הם מרגישים "טוב יותר במידה בינונית" או "הרבה יותר טוב" במדד ההתרשמות הגלובלית של המטופל (Patient Global Impression of Improvement scale, PGI-I). משתנים משניים כגון מדד המילטון לדיכאון (Hamilton Depression Scale, HDRS-17) או מדד FIBSER (דירוג תדירות, עוצמה ועומס תופעות הלוואי) נותחו גם הם על מנת להעריך את סבילות הטיפול.

נבדקים: 316 חולים עם הפרעת דיכאון חמורה (על פי הגדרות DSM-IV-TR) נכללו במחקר.

תוצאות: אוכלוסיית המחקר הראתה ממוצע של 2.6 ± 2.2 טיפולים כושלים לפני הגיוס למחקר, משך חציוני של פרק הדיכאון של 14 חודשים (IQR 2.4-76) ו-38% מהמשתתפים היו עם לפחות תחלואה פסיכיאטרית נלווית אחת, ללא הבדלים משמעותיים בין קבוצת המחקר וקבוצת הביקורת.

שיפור מובהק סטטיסטית נצפה בקבוצה שטופלה באמצעות נוירופרמג'ן בהשוואה לקבוצת הביקורת. מספר החולים עם תגובה חיובית לטיפול (כלומר, שציינו כי הם מרגישים "טוב יותר במידה בינונית" או "הרבה יותר טוב") בשבוע 12 (ביקור אחרון) היה גבוה משמעותית בקבוצת המחקר מאשר בקבוצת הביקורת (%47.8  לעומת 36.1%, p = 0.0476, OR = 1.62 [95% CI 1.00-2.61]). תוצאות מובהקות סטטיסטית התקבלו גם במדד HAMD-17 לאחר 6 שבועות (p = 0.0364).

ניתוח גודל האפקט כפונקציה של מספר הטיפולים הקודמים שנכשלו הראה כי התועלת של נוירופרמג'ן הייתה בחולים שקיבלו טיפול אחד עד שלושה טיפולים קודמים שנכשלו. בתת אוכלוסיית החולים שקיבלו מ-1 עד 3 טיפולים קודמים, נצפה הבדל גדול יותר בין קבוצת המחקר לקבוצות הביקורת. הבדלים מובהקים סטטיסטית ורלוונטיים מבחינה קלינית זוהו ב: (i) שיעור המגיבים בשבוע 12 (51.8% לעומת 31%, p = 0.0058, OR = 2.39 [95% CI 1.28-4.44]) ו- (ii) השינוי בציון HAMD-17 בשבוע 6 (p = 0.0237, הפרש של 2.2 נקודות) ובשבוע 12 (p = 0.0083, הפרש של 3 נקודות).

ב"אוכלוסיית הסבילות" (177 משתתפים שדיווחו בתחילת המחקר על עומס של תופעות לוואי, על פי מדד ה- FIBSER, מ"מגבלות מינימליות" ל"אין תפקוד"), ירידה משמעותית במספר החולים עם נטל רלוונטי של תופעות לוואי (FIBSER ≥ 3) נצפתה בקבוצת נוירופרמג'ן בשבוע 6 (OR = 0.50 [95% CI 0.27-0.93], P = 0.0294), ונשמרה גם בשבוע 12 (OR = 0.49 [95% CI 0.26-0.92], p = 0.0260).

Menchón, José M., et al. "Patient characteristics driving clinical utility in psychiatric pharmacogenetics: a reanalysis from the AB-GEN multicentric trial." Journal of Neural Transmission 126.1 (2019): 95-99.link

זהו ניתוח מחודש של נתונים קליניים שהתקבלו בניסוי הקליני האקראי AB-GEN (ניתוח פוסט-הוק) על מנת להעריך את התועלת הקלינית של טיפול מונחה פרמקוגנטיקה עם נוירופרמג'ן באוכלוסיות משנה של מטופלים בהתאם לגיל, חומרת המחלה הבסיסית ומשך הדיכאון.

תכנון המחקר: ניסוי קליני פרוספקטיבי, כפול סמיות, עם הקצאה אקראית בחולים עם הפרעת דיכאון מאג'ורית (MDD).

תוצא ראשי: לחקור את ההשפעה של גורמים, שנצפו כמשפיעים על התגובה נוגדת הדיכאון (כגון גיל, חומרת מחלת הבסיס ומשך פרק הדיכאון), על התועלת הקלינית נוירופרמג'ן לטיפול. תוצאים שנחשבו למחקר היו תגובה לטיפול PGI-I (ציון ≤ 2), שינוי בציון HDRS ותגובה על פי HDRS (מוגדרת כשינוי בציון הגדול מ-50%).

נבדקים: אוכלוסיית המחקר תוארה בפרסום הראשי של תוצאות המחקר AB-GEN . בחישוב מחדש של הנתונים נחקרו אוכלוסיות המשנה של המטופלים הבאים: גיל (מתחת לגיל 60 ומעל לגיל 60), חומרת ההפרעה לפי סולם המילטון בבסיס (HDRS בסיסי <18, HDRS בסיסי ≥ 18, HDRS בסיסי ≥ 25) וזמן מהאבחון (עד שנה, עד 5 שנים, יותר מחמש שנים).

תוצאות: טיפול מונחה PGx שיפר באופן משמעותי את שיעורי התגובה בקבוצת החולים הצעירים יותר לעומת הטיפול הרגיל (אותן תוצאות התקבלו גם עבור חולים מתחת לגיל 65 ולא רק מתחת לגיל 60), בנבדקים עם דיכאון בינוני עד חמור ובנבדקים שאובחנו לפני פחות משנה ולפני פחות מחמש שנים. תת-אוכלוסיות הניתוח מחדש היו מאוזנות באופן סביר בנוגע למאפיינים דמוגרפיים וקליניים, וכן חולקו באופן שווה בין זרועות המחקר –  PGx והטיפול כרגיל (TAU).

Espadaler, J., et al., Pharmacogenetic testing for the guidance of psychiatric treatment: a multicenter retrospective analysis. CNS Spectr, 2017. 22(4): p. 315-324. link

מחקר שאושר על ידי ועדת אתיקה מוסדית (IRB) של בית החולים קליניקו סן קרלוס (מדריד, ספרד) ונערך ב-3 אתרים קליניים באזור מדריד.

תכנון המחקר: מחקר חתך תצפיתי, נטורליסטי, רב-מרכזי, רטרוספקטיבי. כל החולים קיבלו טיפול ראשוני לפי שיטות רפואיות סטנדרטיות, ובדיקת נוירופרמג'ן בוצעה לכל הנבדקים.

תוצא ראשי: לקבוע את הקשר בין הפרופיל הפרמקוגנטי (כפי שנקבע על ידי נוירופרמג'ן) לבין ההערכה הקלינית תוך 3 חודשים, באמצעות השוואה בין נבדקים שטיפולם הוחלט על סמך תוצאות הבדיקה לבין נבדקים שהטיפול שלהם נקבע ללא קשר לתוצאות הבדיקה. ההערכה הקלינית נמדדה באמצעות ציון התרשמות קלינית גלובלית של רמת החומרה (CGI-S). התייצבות הוגדרה כהשגת ציון: CGI-S ≤3 לאחר 3 חודשים.

נבדקים: 191 מטופלים נכללו במחקר. כל המטופלים עם הפרעות רגשיות או פסיכוטיות על פי DSM-IV, שהטיפול הקודם שלהם נכשל, עם CGI-S ≥ 3  (92% היו עם CGI-S ≥ 4) בתחילת המחקר ועם מידע מפורט על המשטר הטיפולי שלהם.

תוצאות: מספר הנבדקים הסובלים מדיכאון מאג'ורי עלה במעט על מספר החולים עם הפרעות אחרות. בתחילת המחקר, לא היו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות באף אחד מהמשתנים הדמוגרפיים או הקליניים שנבדקו: מין, גיל, שנות התפתחות ההפרעה הנוכחית, ציון CGI-S בסיסי, סוג ההפרעה הנוכחית, אחוז המאושפזים, מצב עישון, צריכת אלכוהול, שימוש בסמים ושימוש בתרופות לא פסיכיאטריות.

אחוז המטופלים שלא הראו כל שיפור במהלך מעקב של שלושה חודשים היה נמוך באופן מובהק סטטיסטית בקבוצה שהטיפול בה הוחלט על פי בדיקת נוירופרמג'ן  6.7% לעומת 18.3% (P = 0.019). יתר על כן, מודל לוגיסטי הכולל את כל המשתנים הבסיסיים מצא כי השימוש בנוירופרמג'ן הוא מנבא מובהק סטטיסטית לשיפור אצל המטופל (OR מותאם: 3.86, CI 95%: 1.36-10.95), יחד עם חומרת הבסיס וגיל המטופל.

גם מספר החולים שהגיעו להפוגה בתסמינים במעקב (ציון CGI-S ≤ 2) היה גדול יותר באופן מובהק סטטיסטית בקבוצת החולים שהטיפול שלהם נקבע על פי נוירופרמג'ן, בהשוואה לקבוצה שלא פעלה לפי המלצות הבדיקה. (31.5% לעומת 18.3%, P = 0.039). באופן דומה, בתת האוכלוסייה עם CGI-S ≥ 4 בתחילת המחקר (92% מהמדגם), מספר החולים שהשיגו התייצבות במעקב (ציון CGI-S ≤ 3) גם היה גדול יותר באופן מובהק סטטיסטית בקבוצת נוירופרמג'ן (77.1% לעומת 62.0%, P = 0.033)

לבסוף, בניתוח רגרסיה לינארית מרובה הכוללת את כל המשתנים הבסיסיים, רק לחומרת המחלה הבסיסית ולשימוש בנוירופרמג'ן הייתה השפעה מובהקת סטטיסטית על שינוי ציון CGI-S במעקב (P <0.05 לגורמים בודדים; r = 0.37 ו- P <0.0001 למודל הסופי). בסך הכל, התוצאות מצביעות על כך שבדיקת נוירופרמג'ן עשויה לסייע לרופאים להגדיל את שיעורי השיפור, הייצוב וההפוגה של המטופלים, על ידי מתן אפשרות לרופא לבחור תרופות ללא אינטראקציות פרמקוגנטיות אצל כל מטופל.

Han, Changsu, et al. "A Pharmacogenomic-based Antidepressant Treatment for Patients with Major Depressive Disorder: Results from an 8-week, Randomized, Single-blinded Clinical Trial." Clinical Psychopharmacology and Neuroscience16.4 (2018): 469.link

 

זהו המחקר הקליני הראשון שנערך עם בדיקת נוירופרמג'ן במדינה לא מערבית והעריך כלי מסחרי התומך בהחלטות פרמקוגנטיות לניהול חולים עם דיכאון מאג׳ורי באוכלוסייה לא לבנה.

תכנון המחקר: ניסוי קליני פרוספקטיבי, חד-סמיות, עם הקצאה אקראית, בחולים עם הפרעת דיכאון חמורה (MDD). כל המטופלים עברו סיווג גנוטיפי באמצעות נוירופרמג'ן והוקצו באקראי ל: i) קבוצת מחקר מונחית תוצאות הבדיקה (PGx), או ii) קבוצת ביקורת עם טיפול כרגיל (TAU – Treatment As Usual).

תוצא עיקרי: התוצא העיקרי היה שינוי ציון במדד המילטון 17 לדירוג דיכאון (HAMD-17) מתחילת המחקר לסיום המעקב. כמו כן נבדקו תוצאים של שיעור תגובה (הפחתה של 50% לפחות בציון HAMD-17 מתחילת המחקר), שיעור הפוגה (ציון HAMD-17 ≤7 בסיום הטיפול) וכן שינוי הציון הכולל של תדירות, עוצמה ועומס תופעות הלוואי (FIBSER) מתחילת המחקר ועד לסיום הטיפול.

נבדקים: 100 חולים עם הפרעת דיכאון חמורה, בני 20 ומעלה, העונים לאבחון הפרעת דיכאון מאג׳ורית על פי קריטריונים של DSM-5.

תוצאות: היה הבדל מובהק סטטיסטית בשינוי החציוני בציון HAMD-17 בין שתי הקבוצות, עם העדפה לקבוצה שהטיפול שלה הונחה על ידי נוירופרמג'ן – 4.1 נקודת הבדל (p = 0.010) בתום המעקב (8 שבועות).

מדד התדירות, עוצמה ועומס תופעות הלוואי, על פי FIBSER, מתחילת המחקר, היה שונה באופן מובהק סטטיסטית בין שתי קבוצות המחקר, שוב עם העדפה לקבוצה שהטיפול שלה הונחה על ידי נוירופרמג'ן – 2.5 נקודות הבדל (p = 0.028). גם שיעור התגובה (71.7% לעומת 43.6%, p = 0.014) היה גבוה יותר באופן מובהק סטטיסטית בקבוצה שטופלה בהנחיית הבדיקה לעומת טיפול רגיל תוך 8 שבועות. שיעור ההפוגה היה גבוה יותר מבחינה מספרית בקבוצה שטופלה בהנחיית נוירופרמג'ן בהשוואה לקבוצת TAU אך לא הגיע לסף המובהקות הסטטיסטית (45.5% לעומת 25.6%, p = 0.071). מספר האנשים שנשרו מהמחקר לפני תום המעקב מסיבות הקשורות לתופעות לוואי היה גבוה יותר בקבוצה שקיבלה טיפול רגיל ((n = 9, 50.0% לעומת הקבוצה שקיבלה טיפול מונחה נוירופרמג'ן (n=4, 30.8%).

Vilches, Silvia, et al. "Effectiveness of a pharmacogenetic tool at improving treatment efficacy in major depressive disorder: A meta-analysis of three clinical studies." Pharmaceutics 11.9 (2019): 453. link

בוצעה מטא-אנליזה של המחקרים הקליניים שבחנו את התועלת הקלינית של בדיקת נוירופרמג'ן בקרב חולים בוגרים עם הפרעת דיכאון מאג׳ורית.

תכנון המחקר: בסך הכל נבדקו 450 משתתפים משלושה מחקרים קליניים. נערכה מטא-אנליזה של אפקט אקראי. הבדלים ממוצעים מתוקננים (SMD), ורווחי בר סמך (95%) שלהם חושבו מנתוני התגובה הקלינית (שינוי ציון CGI-S ו- HDRS-17) עבור כל מחקר בנפרד וכן השילוב של כולם יחד. יחסי הסיכויים (OR) נאמדו מהבדלים מתוקננים במשתנים הרציפים שנבדקו (שינוי ציון CGI-S ו- HDRS-17) תוך שימוש בשיטת הקירוב הלוגיסטי שפותחה על ידי Hasselblad ו-Hedges.

תוצאות: גודל אפקט מובהק סטטיסטית עבור הטיפול המונחה על ידי פרמקוגנטיקה הוערך על פי המודל (d = 0.34, 95% CI = 0.11-0.56, p-value = 0.004), אשר התאים לגידול של פי 1.8 בערך בסיכויים לתגובה קלינית בבחירת תרופות מונחות פרמקוגנטיקה לעומת בחירת תרופות שאינה מונחית פרמקוגנטיקה. לאחר אי הכללת מטופלים הסובלים מדיכאון קל, גודל האפקט המשוער המצטבר עלה ל- 0.42 (95% CI = 0.19-0.65, p-value = 0.004, n = 287), המקביל ל-OR = 2.14 ((95% CI = 1.40-3.27.

התוצאות תומכות בתועלת הקלינית של נוירופרמג'ן, המבוסס על פרמקוגנטיקה, לשיפור תוצאות הבריאות בחולים עם דיכאון, במיוחד אלו הסובלים מדיכאון בינוני עד חמור.

Ielmini, Marta, et al. "The utility of pharmacogenetic testing to support the treatment of bipolar disorder." Pharmacogenomics and personalized medicine 11 (2018): 35.‏link מחקר שבוצע על ידי ד"ר קמילה קלגרי מהמחלקה לרפואה וכירורגיה, החטיבה לפסיכיאטריה, אוניברסיטת אינסובריה (Varese, איטליה) במטרה לבחון את תפקידה של בדיקה פרמקוגנטית (נוירופרמג'ן) בטיפול בחולים הסובלים מהפרעה דו-קוטבית. תכנון המחקר: מחקר פרוספקטיבי, תצפיתי, נטורליסטי. כל החולים עברו סיווג גנוטיפי עם בדיקת נוירופרמג'ן. המעקב אחר המצב הקליני נעשה באמצעות מדדי ה- CGI-S, HDRS-21 ו- YMRS, בעוד שתופעות לוואי נרשמו על פי מדד התסמינים לטיפול חירום (DOTES), עם הערכות בתחילת המחקר (T0) ובמעקב לאחר 3 חודשים (T3). נבדקים: 30 מטופלים עם הפרעה דו-קוטבית מסוג I ו-II עם ציון התרשמות קלינית גלובלית של חומרה (CGI-S) של 3 ומעלה גויסו בבית החולים סירקולו די וארזה ובבית החולים סנטי פאולו וקרלו במילאנו. תוצאות: 23 נבדקים היו זמינים לניתוח ההשוואתי: 13 מטופלים קיבלו שינוי טיפולי התואם את בדיקת נוירופרמג'ן ו-10 מטופלים שמרו על טיפול שאינו תואם את תוצאות הבדיקה. בתחילת המחקר לא נצפו הבדלים בין הקבוצות בכל הנוגע לגיל, התפלגות מגדרית, ציוני CGI-S ו- YMRS. עם זאת, נרשמה מגמה סטטיסטית (p <0.1) שהצביעה על דירוג דיכאון גרוע יותר (HDRS) ושכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי, בתחילת המחקר, בקבוצה שהוחלט לשנות לה את הטיפול על פי תוצאות הבדיקה . מדד CGI-S הציג אינטראקציה מובהקת סטטיסטית בין סוג הטיפול למשך הזמן (p <0.001), עם העדפה לחולים שהטיפול שלהם השתנה בעקבות המלצות הבדיקה. חשוב לציין שאפקט זה עדיין היה מובהק סטטיסטית לאחר התאמת ציון HDRS ומספר תופעות הלוואי בתחילת המחקר. הבדל מובהק סטטיסטית לאורך זמן זוהה גם ב- HDRS (p = 0.001) עם שיפור מוגבר בחולים שקיבלו טיפול התואם את תוצאות הבדיקה. לא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין שתי קבוצות המחקר לאורך זמן עבור YMRS (p=0.9). יתר על כן, התרחשה נורמליזציה במספר תופעות הלוואי השליליות בקבוצה שעקבה אחר המלצות הבדיקה, על פי מדד DOTES.

אשפוז על ידי חולים בהפרעה דו-קוטבית.

Callegari, Camilla, et al. "Pharmacogenetic tests in reducing accesses to emergency services and days of hospitalization in bipolar disorder: a 2-year mirror analysis." Journal of personalized medicine 9.2 (2019): 22 .link

מחקר זה מעריך את החיסכון האפשרי בשימוש בבדיקה פרמקוגנטית בחולים עם מחלה דו קוטבית, על ידי השוואת נתוני עלויות ישירות של 12 החודשים שלפני ביצוע הבדיקה הפרמקוגנטית לעומת 12 החודשים שלאחריה.

תכנון המחקר: מחקר פרוספקטיבי, תצפיתי, נטורליסטי. כל החולים עברו סיווג גנוטיפי עם בדיקת נוירופרמג'ן. נתוני מספר ביקורים בחדר המיון, מספר האשפוזים ומספר ימי האשפוז נאספו לתקופה של 12 החודשים שקדמו לבדיקה הפרמקוגנטית וכן לתקופת המעקב של 12 החודשים לאחר הבדיקה.

נבדקים: 30 נבדקים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I ו-II (DSM-5) עם ציון התרשמות קלינית גלובלית של חומרה (CGI-S) של 3 ומעלה לפני ביצוע הבדיקה הפרמקוגנטית (נוירופרמג'ן), טיפול מקורי שלא תאם את תוצאות הבדיקה ב-12 החודשים שקדמו לבדיקה הפרמקוגנטית, ושינוי טיפול התואם את המלצות הבדיקה הפרמקוגנטיות שנשמר במשך 12 חודשי המעקב. המטופלים גויסו בוארזה, איטליה.

תוצאות: פחות אשפוזים וכן משך אשפוז ממוצע קצר יותר נצפו במהלך 12 החודשים לאחר הקצאת טיפול פסיכופרמקולוגי בהתאם לבדיקת נוירופרמג'ן (p <0.001). מספר הפניות לחדר מיון פחת גם הוא באופן מובהק סטטיסטית (p <0.001).

Anmella, Gerard, et al. "Genetic Variations Associated with Long-Term Treatment Response in Bipolar Depression." Genes 12.8 (2021): 1259.‏link

מחקר שתואם על ידי ד"ר אדוארד ויאטה, ראש המחלקה לפסיכיאטריה ופסיכולוגיה במרפאת בית החולים בברצלונה, ספרד ואחד המומחים הבולטים בתחום ההפרעה הבי-פולרית. מטרת המחקר הייתה להעריך את ההשפעה של השונות הגנטית של גנים בודדים, שכבר הוכחה כרלוונטית בטיפול תרופתי במצבים פסיכיאטריים אחרים כגון הפרעת דיכאון מאג׳ורית או סכיזופרניה, על התגובה הטיפולית ופרופיל תופעות הלוואי בקבוצת חולים מאופיינים היטב עם דיכאון דו-קוטבי, באמצעות בדיקת נוירופרמג'ן.

תכנון המחקר: מחקר תצפיתי, רטרוספקטיבי, אפידמיולוגי בקרב מטופלים המשתתפים בתכנית היחידה להפרעות דו-קוטביות ודיכאוניות של שירות הפסיכיאטריה של מרפאת בית החולים בברצלונה. המעקב היה למשך של לפחות שישה חודשים מתחילת פרק האינדקס של הדיכאון (IE), ותדירות הביקורים נקבעה לפי הנוהג המקובל בתוכנית היחידה להפרעות דו קוטביות ודיכאוניות. כל החולים עברו סיווג גנוטיפי באמצעות בדיקת נוירופרמג'ן ורגרסיה לינארית מרובה שימשה לזיהוי מנבאים פרמקוגנטיים וקליניים של יעילות וסבילות של תרופות.

תוצא עיקרי: תגובה ארוכת טווח לטיפול בדיכאון דו קוטבי הוערכה תוך שימוש בציון ההתרשמות הקלינית הגלובלית להפרעה דו קוטבית (CGI-BP-M) בעת ההרשמה כמשתנה התלוי. התוצאים המשניים היו מדד דירוג המילטון לדירוג הדיכאון (HAM-D) בזמן ההרשמה, מבחן הערכה תפקודית (FAST) בזמן ההרשמה ומספר וסוג תופעות הלוואי הקשורות לטיפול התרופתי באפיזודת האינדקס.

נבדקים: נכללו במחקר 76 חולים, בני 18 ומעלה, עם אבחנה של הפרעה דו-קוטבית עם אפיזודת אינדקס (IE) של דיכאון מאג׳ורי עם או בלי תסמינים פסיכוטיים קשורים, על פי קריטריונים של DSM-IV-TR.

תוצאות: ניתוח רגרסיה לינארית מרובה שימש לאיתור קשרים מובהקים סטטיסטית בין התוצאה הקלינית של החולים לבין המשתנים המנבאים. בהתחשב במספר התרופות הגבוה לחולה ובהיעדר האפשרות ליחס סוג ייחודי של אינטראקציה בין גן לתרופה לכל מטופל בהתבסס על דוח בדיקת נוירופרמג'ן, הניתוח הסטטיסטי התמקד בהשפעה של זוגות אינטראקציות של גן-תרופה. באופן ספציפי, ניתוח המידע התבצע עבור תרופות עבורן היו לפחות שני מקרים עם וללא וריאנט פרמקוגנטי מסוים. תגובת המשתנים הפרמקוגנטיים למעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין (SNRI) (ABCB1) ולמטבוליזם מופחת של quetiapine (CYP3A4) צפתה את תגובת המטופל לתרופות אלו, בהתאמה. ABCB1 נקשר גם לסבילות ירודה יותר ל-SNRI. משתנים שאינם פרמקוגנטיים שהיו בעלי השפעה ניכרת על חומרת ההפרעה הם צריכת הטבק והטיפול בתרופות נוגדות חרדה. הימצאות של תחלואה נלווית צפתה באופן מובהק סטטיסטית ציוני HAM-D גבוהים יותר. מספר האפיזודות הקודמות והימצאות תחלואה פסיכיאטרית נלווית היו גם בקורלציה חיובית עם מספר תופעות הלוואי.

Blasco-Fontecilla, Hilario. "Clinical utility of pharmacogenetic testing in children and adolescents with severe mental disorders." Journal of Neural Transmission (2018): 1-7.‏ link

 

מחקר שנערך בבית החולים האוניברסיטאי Puerta de Hierro-Majadahonda (מדריד, ספרד) על ידי ד"ר הילאריו בלאסקו-פונטסילה במטרה להעריך את התועלת הקלינית של נוירופרמג'ן בטיפול בילדים ומתבגרים הסובלים מהפרעות נפשיות קשות.

תכנון המחקר: מחקר עוקבה רטרוספקטיבי של ילדים ובני נוער עם הפרעות נפשיות קשות, שעברו בדיקות פרמקוגנטיות (נוירופרמג'ן) וקיבלו טיפול תרופתי. הוערך שיעור החולים שהשיגו שיפור קליני (מדד CGI), שיפור תופעות הלוואי (דיווח עצמי) ושינויים במספר התרופות שנרשמו.

נבדקים: 20 ילדים ובני נוער שעברו את בדיקת נוירופרמג'ן  (10 מתוכם חיים באומנה ו-10 שלא). 13 מתוכם (65%) הוגדרו כמטופלים עם פוליפרמסיה (ריבוי תרופות). כל החולים היו בני 17 ומטה.

תוצאות: השימוש בבדיקה פרמקוגנטית סייעה לשיפור התוצאה הקלינית כמעט בכל הילדים (95%, 19/20 ילדים). השיפור (CGI-I) היה 2 (0.79) (טווח 1-4): 2.1 (0.56) (טווח 1-3) בילדי אומנה ו-1.9 (0.99) (טווח 1-4) בילדים שאינם חיים באומנה.

בדיקת נוירופרמג'ן סייעה בהפחתת תופעות הלוואי הרלוונטיות שדווחו (p = 0.006), במספר הילדים עם פוליפרמסי (מ-65% ל-45%) ובמספר התרופות הממוצע לילד (מ-3.3 עד 2.4 תרופות, p = 0.017).

המחקר נערך ב-Unidad de Hospitalización Psiquiátrica Aguda de la Clínica de la Universidad de Navarra (פמפלונה, ספרד) על ידי ד"ר פטריסיו מולרו ועמיתיו. מדובר באחד המחקרים המוקדמים על בדיקת נוירופרמג'ן שהדגימו את התועלת האפשרית מהשימוש בבדיקה בקרב חולים פסיכיאטרים.

תכנון המחקר: מחקר רטרוספקטיבי, תצפיתי, נטורליסטי.

נבדקים: קבוצת המחקר כללה 30 חולים עם הפרעות רגשיות או פסיכוטיות קשות, עם GAF (Global Assessment of Functioning) <50, שטופלו במספר תרופות ו/או במינונים גבוהים. האבחנות, לפי DSM-IV, היו דיכאון חד קוטבי (10 נבדקים), ספקטרום סכיזופרניה (9 נבדקים), הפרעת חרדה (7 נבדקים) והפרעה דו קוטבית (4 נבדקים).

תוצאות: לאחר קבלת התוצאות של בדיקת נוירופרמג'ן, הרופאים החליטו להכניס שינויים במשטר הטיפולי ב-21 נבדקים (70%), כאשר השינוי השכיח ביותר הוא גם במינון וגם בתרופה עצמה (15 נבדקים), ולאחר מכן התאמת מינון בלבד (5 נבדקים). עם זאת, בהתבוננות על התוצאות על פי האבחנה, נראה כי ב-5 מתוך 7 הנבדקים הסובלים מהפרעת חרדה (72%) לא הוכנסו שינויים במשטר הטיפול, בעוד שבאבחנות האחרות בוצעו שינויים אצל רוב החולים (19 מתוך 23, 83%). מתוך 21 הנבדקים, שלהם הוכנסו שינויים במשטר הטיפול בעקבות תוצאות בדיקת נוירופרמג'ן, 17 (83%) המשיכו עם אותו טיפול לאורך כל תקופת המעקב של 4-6 חודשים.

Oliva, F., et al. "Neurofarmagen® testing and drug side effects: An evaluation of its use among a real-world case series." European Psychiatry 33.S1 (2016): S466-S466.‏ Link

מחקר שנערך בבית החולים סן לואיג'י גונזאגה בטורינו, איטליה על ידי ד"ר פרנצ'סקו אוליבה ושותפיו, במטרה לבחון את התועלת של בדיקת נוירופרמג'ן בפרקטיקה קלינית על ידי הערכה של הפרופיל הגנטי שמספקת הבדיקה והאם הוא יכול להסביר כראוי הופעת תופעות הלוואי במהלך טיפול פסיכופרמקולוגי. מדובר באחד המחקרים המוקדמים על בדיקת נוירופרמג'ן.

תכנון מחקר: מחקר רטרוספקטיבי, תצפיתי, נטורליסטי

נבדקים: 10 חולים עם הפרעה פסיכיאטרית. האבחנות על פי DSM-5 היו סכיזופרניה והפרעה סכיזואפקטיבית (6 נבדקים), הפרעה דו קוטבית (2 נבדקים) ודיכאון מאג׳ורי עמיד (2 נבדקים) עם ביטוי קודם או נוכחי של תופעות לוואי במהלך מונותרפיה של טיפול פסיכופרמקולוגי.

תוצאות: ב-60% מהמקרים פרופיל הבדיקה של נוירופרמג'ן נחשב או "מסביר מבחינה פרמקודינמית" (30% מהמקרים) או "מסביר פרמקוקינטית" (30% מהמקרים).

מסקנות: השימוש בבדיקה יכול היה למנוע מרשם של תרופות פסיכופרמקולוגיות, שאינן מתאימות למטופל ואף מזיקות, ב-60% מהמקרים.

Miguel, V., et al. "Pharmacogenetic analysis in psychiatry: A descriptive study of a clinical experience with 21 patients." INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY. Vol. 15. 32 AVENUE OF THE AMERICAS, NEW YORK, NY 10013-2473 USA: CAMBRIDGE UNIV PRESS, 2012.‏

המחקר נערך בבית החולים רמון וקאג'אל (מדריד, ספרד) על ידי ד"ר מיגל וגה ועמיתיו במטרה לתאר את שיעור החולים שמקבלים טיפול אופטימלי ואת שיעור התגובה האידיוסינקרטית, בין אם הם לטובה, לרעה או סטנדרטית. מדובר באחד המחקרים המוקדמים על בדיקת נוירופרמג'ן.

תכנון המחקר: מחקר רטרוספקטיבי, תצפיתי, נטורליסטי.

נבדקים: 21 נבדקים נכללו, מתוכם 17 באישפוז (81%). האבחנה על פי DSM-IV האבחנה הייתה סכיזופרניה או הפרעה סכיזואפקטיבית (10 נבדקים), דיכאון חד-קוטבי (6 נבדקים), הפרעה דו-קוטבית (2 נבדקים) והפרעות פסיכיאטריות אחרות (4 נבדקים). חצי מהם (11 נבדקים) אושפזו מספר פעמים (3 פעמים או יותר).

תוצאות: נמצא כי ב- 57.1% מהמקרים הרופאים התכוונו לשנות את הטיפול לאחר דוח תוצאות בדיקת נוירופרמג'ן. כמו כן, 81% מהחולים קיבלו טיפול סאב אופטימלי או שהיו להם חלופות טיפול טובות יותר. החוקרים הגיעו למסקנה כי: "היכולת לזהות פרמטרים אלה, לפני תחילת הטיפול, או ימים ספורים לאחר מכן וכך להבין שאולי ישנה אלטרנטיבה טובה יותר, הופכת את הבדיקה הגנטית הזו לכלי טוב מכדי להסתדר בלעדיו. היכולת לשנות את הטיפול ב-57.1% מהמטופלים במדגם שלנו, לא בעקבות, ניסוי ותהייה או בהתבסס על "אינטואיציה קלינית", אלא על בסיס נתוני הבדיקה, נותנת שקט נפשי לפסיכיאטר הקליני בשגרת עבודתו״.

מגיע לך לשפר את איכות חייך וליהנות מהתאמת הטיפול התרופתי